Stivarga

2024 Szerző: Rachel Wainwright | [email protected]. Utoljára módosítva: 2023-12-15 07:40

Stivarga: használati utasítás és vélemények

1. Kiadási forma és összetétel
2. Farmakológiai tulajdonságok
3. Felhasználási javallatok
4. Ellenjavallatok
5. Az alkalmazás módja és adagolása
6. Mellékhatások
7. Túladagolás
8. Különleges utasítások
9. Alkalmazás terhesség és szoptatás alatt
10. Használat gyermekkorban
11. Károsodott vesefunkció esetén
12. A májműködés megsértése esetén
13. Alkalmazása időseknél
14. Gyógyszerkölcsönhatások
15. Analógok
16. A tárolás feltételei
17. A gyógyszertárakból történő kiadás feltételei
18. Vélemények
19. Ár a gyógyszertárakban

Latin név: Stivarga

ATX kód: L01XE21

Hatóanyag: regorafenib (regorafenib)

Gyártó: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Németország)

Leírás és fotófrissítés: 2018.11.27

A Stivarga rákellenes gyógyszer, protein-kináz inhibitor.

Kiadási forma és összetétel

Adagolási forma - filmtabletta: halvány rózsaszín, ovális; egyik oldalán dombornyomás - BAYER, a másik oldalon - "40" (28 tabletta + 1 szárítószer fehér átlátszatlan polietilén palackban, csavaros kupakkal lezárva gyermekbiztonsági zárral, lezáró betéttel ellátva; kartondobozban 1 vagy 3 üveg és utasítások Stivarga használatáról).

1 tabletta összetétele:

hatóanyag: regorafenib - 40 mg;
segédanyagok: kroszkarmellóz-nátrium - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, magnézium-sztearát - 3,6 mg, kolloid szilícium-dioxid - 2,4 mg, MCC (mikrokristályos cellulóz) - 100 mg;
filmhéj: opadry II ^TM 85G35294 rózsaszínű [vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), makrogol / PEG 3350, lecitin, részben hidrolizált polivinil-alkohol, titán-dioxid (E171), talkum] - 12 mg.

Farmakológiai tulajdonságok

Farmakodinamika

A regorafenib hatásmechanizmusa számos protein kináz, többek között a tumor angiogenezisében (VEGFR1, -2, -3, TIE2), az onkogenezisben (KIT, RET, RAF-1, BRAF és BRAF ^v600E) ^{gátló hatásán alapul}, és a tumor mikrokörnyezetében (PDGFR, FGFR) is tartalmazzák.

Például a regorafenib gátolja a mutáns kináz KIT-et, amely kulcsfontosságú onkogén tényező a gyomor-bél traktus stromalis tumorainak (GIT) kialakulásában, ezáltal blokkolja a tumorsejtek szaporodását. A preklinikai vizsgálatok eredményei szerint azt találták, hogy a regorafenibnek kifejezett tumorellenes hatása van, amelyet a tumormodellek széles körében bizonyítottak (beleértve a gyomor-bél stromális tumorokat és a vastagbélrákot is). A Stivarga hatása antiangiogén és antiproliferatív hatásának köszönhető. Ezenkívül a regorafenib in vivo antimetasztatikus hatást mutatott. Fő metabolitjai, az M-2 és az M-5 hatékonyságukban in vitro és in vivo modellekben összehasonlíthatók a regorafenibel.

Farmakokinetika

A Stivarga fő farmakokinetikai jellemzői:

felszívódás: a regorafenib tabletta bevétele után az átlagos relatív biohasznosulás a belsőleges oldat formájú regorafenibhez viszonyítva 69-83%. A maximális plazmakoncentráció átlagos értéke (C _max) kb. 2,5 mg / l regorafenibet 3-4 órával egy 160 mg-os dózis (4 db 40 mg-os tabletta) orális beadása után érik el. A legmagasabb farmakológiai aktivitású regorafenib és fő metabolitjai, az M-2 (N-oxid) és az M-5 (N-oxid és N-dezmetil), a Stivarga-t alacsony zsírtartalmú reggelit követően szedik, összehasonlítva a tabletta reggeli után, magas zsírtartalmú, vagy éhgyomorra. A gyógyszer éhgyomorra történő bevételéhez képest a regorafenib expozíciója magas zsírtartalmú reggeli után 48% -kal, alacsony zsírtartalmú reggeli után - 36% -kal nő. Amikor a Stivarga-t alacsony zsírtartalmú reggeli után szedik, a regorafenib aktív metabolitjainak (M-2 és M-5) az expozíciója nagyobb, a magas zsírtartalmú reggeli után pedig alacsonyabb.mint ha éhgyomorra vesszük;
eloszlás: a regorafenib és fő metabolitjainak "koncentráció - idő" farmakokinetikai görbéjén a Stivarga 24 órás szedése után számos csúcsot különböztetünk meg, ami a regorafenib máj-bél recirkulációjának köszönhető. In vitro az anyag magas kapcsolatot mutat a vérplazma fehérjékkel - 99,5% -os szinten az aktív metabolitjainak, az M-2-nek és az M-5-nek a fehérje-kapcsolata magasabb, és 99,8%, illetve 99,95%;
biotranszformáció: A regorafenib főleg a májban metabolizálódik oxidációval, a CYP3A4 izoenzim részvételével, valamint glükuronidálás útján, az UGT1A9 enzim részvételével, két fő és hat kisebb farmakológiailag inaktív metabolit képződéséhez. A regorafenib fő keringő plazma metabolitjainak (M-2 és M-5) farmakológiai aktivitása és helyhez kötött vérkoncentrációja (C _ss) hasonló a regorafenibéhez. A gyomor-bél traktus mikroflórájának hatása alatt a metabolitok képesek helyreállni és hidrolízisen mennek keresztül, amely után lehetséges a konjugálatlan gyógyszer és metabolitjainak újbóli felszívódása, az ún. máj-bél recirkuláció;
kiválasztás: a Stivarga szájon át történő beadása után a regorafenib és az aktív M-2 metabolit plazmájának felezési ideje (T _1/2) 20-30 óra. Az M-5 metabolit esetében ez az érték körülbelül 60 óra (40 és 100 óra közötti tartomány). A radioaktívan jelzett gyógyszer dózisának akár 90% -a is kiválasztódik az alkalmazás után 12 napon belül: 71% a bélen keresztül választódik ki (kezdeti vegyületként - 47%, metabolitok formájában - 24%), körülbelül 19% -ot a vesék eliminálnak glükuronidok formájában. A glükuronidok egyensúlyi állapotban a vesék általi kiválasztása csökken és <10%. A székletben található alapvegyület lehet a glükuronidok gyomor-bélrendszeri lebomlásának eredménye, az M-2 metabolit (N-oxid) redukciójának eredménye, vagy egy felszívatlan gyógyszer maradéka.

Amikor elérte C _{ss, a} szisztémás hatása regorafenib, amikor az adag bevételét nem haladja meg a 60 mg-os (1,5 tabletta) arányosan nő; ha figyelembe nagyobb dózisok, ez a függés kevésbé arányos. Halmozódása az anyag elérésekor C _ss körülbelül 2-szer magasabb, mint a plazma-szintet, megfelelő T _1/2 és gyakoriságát figyelembe Stivarga.

Figyelembe regorafenib orálisan dózisban 160 mg (4 tabletta) biztosít egy átlagos C _ss vérplazmában a 3,9 mg / l (8,1 umol). A regorafenib C _{max és a} regorafenib C _min plazmakorrelációja kevesebb, mint 2.

Mindkét aktív metabolitot (mind az M-2, mind az M-5) nemlineáris felhalmozódás jellemzi a vérplazmában. A regorafenib egyetlen dózisának köszönhetően koncentrációjuk sokkal alacsonyabb, mint az alapvegyületé. A hosszan tartó használata C _ss metabolitok és regorafenib összehasonlíthatók.

A farmakokinetikai paraméterek jellemzői különböző betegcsoportok esetében:

károsodott májfunkció: enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenség (Child-Pugh osztályozás szerint A és B osztály) - a regorafenib farmakokinetikai paraméterei nem különböznek a normál májfunkciójú betegekétől. Súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C osztály) - A regorafenib farmakokinetikáját nem vizsgálták. Mivel a máj fontos szerepet játszik a regorafenib kiválasztásában, a Stivarga hatása súlyosbodhat súlyos betegeknél;
károsodott vesefunkció: enyhe vagy közepes mértékű veseelégtelenség - egyensúlyban a regorafenib expozíciója, valamint az M-2 és M-5 metabolitjainak expozíciója nem különbözik a normál vesefunkcióval rendelkező betegekétől. Súlyos vagy végstádiumú veseelégtelenség - A regorafenib farmakokinetikáját nem vizsgálták;
előrehaladott életkor: a 29–85 éves korosztályban a beteg életkorának nincs hatása a Stivarga farmakokinetikájára;
etnikai hovatartozás, nem: a regorafenib farmakokinetikájában nem volt különbség a beteg fajától és nemétől függően;
a szívaktivitás elektrofiziológiai aspektusai (a QT-intervallum meghosszabbodása): rákos betegeknél a QT-intervallum meghosszabbodása egyensúlyi állapotban nem mutatkozott meg, amikor a Stivarga-t 160 mg-os dózisban (4 tabletta) szedték.

Felhasználási javallatok

A Stivarg metasztatikus vastagbélrák kezelésére ajánlott olyan betegeknél, akik már átestek vagy nem jelezték kemoterápiát fluoropirimidin gyógyszerekkel. A Stivarga-t vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és anti-epidermális növekedési faktor receptorok (EGFR) kezelésére alkalmazzák.

A gyógyszert inoperábilis vagy áttétes gasztrointesztinális stromális daganatok kezelésére írják fel, amikor előrehaladnak az imatinib és szunitinib kezelés alatt, vagy ha a beteg intoleranciája van az ilyen típusú terápiára.

Stivarga hepatocelluláris karcinóma esetén szedhető olyan betegeknél, akik már átestek egy sorafenib-terápián.

Ellenjavallatok

Abszolút:

C-osztályú májkárosodás (súlyos) a Child-Pugh osztályozás szerint;
veseelégtelenség a terminális stádiumban (nincs klinikai alkalmazás tapasztalata);
a terhesség és a szoptatás időszaka (szoptatás);
gyermekek és 18 év alatti serdülők;
egyéni túlérzékenység a regorafenib iránt, valamint a gyógyszer bármely más összetevőjével szemben.

Relatív ellenjavallatok, amelyekre a Stivarga-t óvatosan kell alkalmazni:

A és B osztályú májkárosodás (enyhe és közepes) a Child-Pugh osztályozás szerint;
a vérzés kockázati tényezőinek jelenléte, antikoagulánsokkal és más vérzés kockázatát növelő gyógyszerekkel kombinált alkalmazás;
Ischaemiás szívbetegség (ischaemiás szívbetegség).

Stivarga, használati utasítás: módszer és adagolás

A tablettákat orális beadásra szánják, egészben kell lenyelni, és vízzel le kell mosni.

A Stivarga-t csak a rákellenes terápiában jártas orvos írhatja fel.

A kúra időtartama 4 hét, amely magában foglalja a gyógyszer szedésének 3 hetes időszakát az ajánlott 160 mg-os napi adagban (4 db 40 mg-os tabletta) és egy hét szünetet a Stivarga szedésében (a kezelés kezdetétől számított 4. héten).

A tablettákat naponta egyszerre, egyszerre, alacsony (30% alatti) zsírtartalmú étkezés után kell bevenni.

Amikor a Stivarga következő bevétele elmarad, a tablettát ugyanazon a napon kell bevenni, amint a beteg eszébe jut. Nem vehet fel dupla adagot egy napon a kihagyott adag pótlására.

Ha hányás alakul ki a gyógyszer bevétele után, ne vegyen be további Stivarga tablettát.

Javasoljuk a kezelés folytatását mindaddig, amíg a gyógyszer klinikai hatékonysága fennmarad, vagy amíg elfogadhatatlan toxikus hatás nem alakul ki.

A regorafenib maximális terápiás dózisa 160 mg (4 tabletta). A szubjektív tolerancia és a terápia biztonsága miatt szükség lehet a Stivarga átmeneti leállítására és / vagy dózisának csökkentésére. A dózismódosítás minden szakaszában 40 mg-mal (1 tabletta) csökkentik, a legalacsonyabb ajánlott napi adag 80 mg.

A klinikai vizsgálatok során a regorafenib biztonságosságában és hatásosságában nem volt szignifikáns különbség a beteg nemétől vagy etnikumától függően, ezért a Stivarga dózisának módosítása nem szükséges ezen különbségek figyelembevételével.

Mellékhatások

A Stivarga általános biztonságossági profilját értékelő, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban több mint 4,8 ezer beteg vett részt a betegség III. Fázisában. A csoportba 636, áttétes vastagbélrákban szenvedő, 132 GIST (gyomor-bél stromális daganat) és 374 májsejtes karcinómában szenvedő beteg vett részt.

A leggyakoribb nemkívánatos hatások (100 betegből 30 vagy több esetben) az aszténia, fáradtság, tenyér-plantáris eritrodiszesztézia, diszfónia, hasmenés, csökkent étvágy- / ételfogyasztás, megnövekedett vérnyomás (BP), fertőző elváltozások voltak.

A legsúlyosabb mellékhatások a májkárosodás, a gyomor-bél perforációja és a vérzés voltak.

Az alábbiakban felsorolt emberi rendszerek és szervek mellékhatásait figyelték meg a Stivarga gyógyszer klinikai vizsgálatok során történő alkalmazásakor (a regisztráció gyakorisága szerint elosztva a következő skála szerint: nagyon gyakran - több mint 0,1; gyakran - 0,01-0,1; ritkán - 0,001-0,01; ritkán - 0,0001-0,001):

vér és nyirokrendszer: nagyon gyakran - thrombocytopenia, vérszegénység; gyakran - leukopenia;
szív- és érrendszer: nagyon gyakran - vérzés ¹, a vérnyomás emelkedése; ritkán - miokardiális infarktus, iszkémiás szívbetegség, magas vérnyomásos krízis;
légzőrendszer, mellkas és mediastinalis szervek: nagyon gyakran - diszfónia;
Emésztőrendszer: nagyon gyakran - hasmenés, szájgyulladás, hányinger / hányás; gyakran - ageusia (dysgeusia), a szájnyálkahártya szárazsága, gastrooesophagealis reflux, gastroenteritis; ritkán - a gyomor-bél traktus perforációja ¹, a gyomor és a belek fistulái;
bőr és bőr alatti szövet: nagyon gyakran - LPS (tenyér-plantáris szindróma), bőrkiütések, alopecia; gyakran - fokozott száraz bőr, hámló dermatitis; ritkán - onychomycosis, multiform erythema; ritkán - Stevens-Johnson szindróma, Lyell-szindróma (toxikus epidermális nekrolízis);
hepatobiliaris rendszer: nagyon gyakran - hyperbilirubinemia; gyakran - a máj transzaminázainak fokozott aktivitása; ritkán - súlyos májműködési zavar ^{1 *};
idegrendszer: nagyon gyakran - cefalalgia (fejfájás); gyakran remegés; ritkán - reverzibilis posterior encephalopathia (szindróma);
vese és húgyutak: gyakran - proteinuria;
mozgásszervi és kötőszövet: gyakran - izommerevség;
endokrin rendszer: gyakran - hypothyreosis;
anyagcsere és táplálkozás: nagyon gyakran - csökkent étvágy / étkezés; gyakran - hypophosphatemia, hypokalemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hyperuricemia;
laboratóriumi és műszeres kutatási adatok: nagyon gyakran - a testtömeg csökkenése; gyakran - az amiláz és a lipáz aktivitásának növekedése, a nemzetközi normalizált arány (MHO) eltérése a normától;
jóindulatú, rosszindulatú, nem specifikált daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is): ritkán - a bőr keratoacanthoma, laphámsejtes bőrrák;
fertőzések és fertőzések: nagyon gyakran - fertőző elváltozások;
általános rendellenességek: nagyon gyakran - aszténia / általános gyengeség, hipertermia, különböző lokalizációjú fájdalom, a nyálkahártya gyulladása.

¹ Halálról jelentettek nemkívánatos reakciót.

^** Megfelel a gyógyszeres májkárosodással foglalkozó nemzetközi szakértői munkacsoport kritériumainak.

A klinikai vizsgálatok szerint:

májműködési zavar: a májműködési zavar a legtöbb epizódban a kezelés első 2 hónapjában kezdődött, és a májsejtek károsodása, a máj transzaminázok aktivitásának egyidejű növekedésével, az ULN-nél több mint 20-szoros növekedéssel és a bilirubinszint növekedésével jellemezhető. A Stivarga-kezelést kapó japán állampolgárságú betegek súlyos, végzetes kimenetelű májkárosodását gyakrabban figyelték meg, mint más nemzetiségű betegeknél (kb. 1,5%, illetve kevesebb, mint 0,1%);
vérzés: a Stivarga-val kezelt betegeknél végzett placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatok eredményei szerint a vérzés teljes incidenciája 18,2%, a placebo csoportban - 9,5%. A legtöbb esetben a vérzés enyhe (1.) vagy közepes (2.) súlyosságú volt - 15,2%. Leggyakrabban orrvérzést figyeltek meg - 6,1%. A vérveszteség következtében bekövetkezett halálesetek ritkák voltak - 0,7%, és főként az emésztőrendszer, a légzőszervek és az urogenitális rendszerek károsodásához kapcsolódtak;
Fertőző elváltozások: A III. Fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatokban a Stivarga-val kezelt betegeknél gyakrabban voltak fertőző betegségek, mint a placebo csoportban (31,6%, illetve 17,2%). A gyógyszert kapó csoportban a fertőzések gyakrabban enyhe (1.) vagy közepes (2.) súlyosságúak voltak - 23% (beleértve a húgyúti fertőzéseket - 5,7%, nasopharyngitis - 4%, bőr candidiasis / nyálkahártya és szisztémás mycosis - 3,3%, tüdőgyulladás - 2,6%). A fertőzés kialakulása miatti halálozások gyakoriságát gyakrabban figyelték meg a Stivarga-kezelésben részesülő betegeknél, és ez 1% -ot ért el, szemben a placebo-csoport 0,3% -ával; mindenekelőtt a légzőrendszer fertőző elváltozásával társultak;
LPS, vagy tenyér-plantáris erythrodysesthesia: a placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálatok eredményei szerint a Stivarga-terápiában részesülő metasztatikus vastagbélrákos betegeknél az LPS teljes előfordulása 51,4% volt, a placebo csoportban ez az arány 6,5% volt. A gasztrointesztinális stromalis daganatokban a Stivarga-val kezelt betegeknél az LPS teljes előfordulása 66,7% volt, a placebo csoportban pedig 15,2%. A gyógyszert kapó csoport hepatocelluláris karcinómájában az LPS-t 51,6% -ban, a placebo csoportban - 7,3% -ban figyelték meg. A gyógyszert kapó csoportban a legtöbb LPS-esetet az első kezelési ciklus során figyelték meg, és gyakrabban enyhe (1.) vagy mérsékelt (2.) súlyosságú volt: metasztatikus vastagbélrákkal - 34,3%, gyomor-bél stromális daganatokkal - 44, 7%,májsejtes karcinómában - 39,3%. A 3. fokozatú LPS előfordulása metasztatikus vastagbélrákban / gyomor-bél stromális daganatokban / hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél 17,1% / 22% / 12,3% volt;
a vérnyomás emelkedése: a III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei szerint a Stivarga-t szedő metasztatikus kolorektális rákos betegeknél a megnövekedett vérnyomás eseteinek teljes gyakorisága 29,6% volt, a placebo csoportba tartozó betegeknél - 7,5%. Gasztrointesztinális stromalis daganatok esetén a gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél a megnövekedett vérnyomás 60,6% volt, szemben a placebo csoport 25,8% -ával. A májsejtes karcinómában a gyógyszert szedő betegeknél a megnövekedett vérnyomás általános előfordulása 31% volt, szemben a placebo csoportban 6,2% -kal. A Stivarga-kezelésben részesülő betegeknél a megnövekedett vérnyomás eseteinek többségét az első terápiás ciklusban regisztrálták, és enyhe (1.) és mérsékelt (2.) súlyosságúak voltak: metasztatikus vastagbélrákban - 20,9%, emésztőrendszeri stromális daganatokban. - 31,1%,májsejtes karcinómában - 15,8%. A 3. fokú vérnyomás növekedése: metasztatikus vastagbélrákkal - 8,7%, gyomor-bél stromális daganatokkal - 27,3%, hepatocelluláris rákkal - 15,2%. Egy súlyos (4.) fokú vérnyomásemelkedést 1 alkalommal regisztráltak egy gasztrointesztinális stromális daganattal rendelkező betegben;
Proteinuria: A III. Fázisú placebo-kontrollos vizsgálatokban a metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél a kezeléssel összefüggő proteinuria kumulatív előfordulása 9,1% volt, szemben a placebo csoport 1,9% -ával. A proteinuria kialakulása után a gyógyszert szedő csoportban a betegek 35,6% -ában, a placebo csoportban - 54,5% -ban az állam nem tért vissza a kezdeti értékekhez. Gasztrointesztinális stromalis daganatokban a proteinuria általános előfordulása a gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél 6,8% volt, szemben a placebo csoport 1,5% -ával;
szív- és érrendszeri patológiák: az összes klinikai vizsgálat eredményei szerint a Stivarga-terápia során a (minden súlyosságú) szívbetegség formájában jelentkező mellékhatásokat a 75 éves és idősebb betegeknél (N = 410) gyakrabban regisztrálták, mint a 75 évesek (N = 4108) - 13,7%, illetve 6,5%;
laboratóriumi és műszeres vizsgálatok adatai: két placebokontrollált III. fázisú vizsgálat eredményei szerint a Stivarga-kezelésben részesülő betegek 34,6% -ában, a placebo-csoportban a betegek 17,2% -ában a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) koncentrációja magasabb volt, mint a VGN. A VGN-t négyszer meghaladó TSH-szintet a gyógyszert kapó betegek 6,5% -ánál, a placebo csoportban pedig az alanyok 1,3% -ánál regisztrálták. A szabad trijódtironin (szabad T3) koncentrációját, amely nem érte el a norma alsó határát, a gyógyszert kapó csoportban a betegek 29,2% -ánál, a placebo csoportban az alanyok 20,4% -ánál figyelték meg. A szabad tiroxin (szabad T4) koncentrációját, amely nem érte el a norma alsó határát, a gyógyszert kapó csoportban a betegek 8,1% -ánál, a placebo csoportban az alanyok 5,6% -ánál figyelték meg. Stivarga-terápiában részesülő betegeknél körülbelül 4,Az esetek 6% -ában hypothyreosis alakult ki, amely hormonpótló kezelés kijelölését igényelte.

Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során a betegek a Stivarga-t napi 220 mg maximális dózisban szedték. Ilyen túladagolás esetén a leggyakoribb káros hatások a bőrreakciók, hasmenés, diszfónia, a szájnyálkahártya szárazsága, a nyálkahártya gyulladása, csökkent étvágy, megnövekedett vérnyomás és általános gyengeség voltak.

A regorafenib túladagolásának kezelésére azonnal abba kell hagynia a Stivarga szedését és el kell kezdenie a szokásos tüneti kezelést, feltéve, hogy a beteg orvosi felügyelet alatt áll, amíg az állapot stabilizálódik.

A regorafenib specifikus ellenszere ismeretlen.

Különleges utasítások

A Stivarga napi adagja (4 tabletta - 160 g) nátriumot tartalmaz - 2,427 mmol (55,8 mg). Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik alacsony vagy sótartalmú étrendet követnek, és figyelemmel kísérik a nátrium bevitelét.

A Stivarga napi adagja (4 tabletta - 160 g) 1,68 mg szójából nyert lecitint tartalmaz.

A gyógyszer tolerálhatóságát hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél, akik korábban szorbafinib-terápiában részesültek (akiknél a toxicitást vagy a napi 400 mg alatti szorafenib csak kis adagjainak toleranciája miatt törölték) nem határozták meg, mivel egy kulcsfontosságú placebo-kontrollos vizsgálatban kapott adatok mennyisége A III. Fázis nem volt elég.

A májra gyakorolt hatás

A Stivarga-terápia során gyakran feljegyezték a májfunkció biokémiai vizsgálati paramétereinek rendellenességeit [alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és bilirubin]. A májfunkciós tesztek súlyos megsértését (3-4 súlyossági fok) és a májfunkció klinikailag kifejezett megsértését (beleértve a végzeteset is) a betegek kis részénél figyelték meg.

A terápia megkezdése előtt ajánlott elemezni a májfunkció mutatóit (ALT, AST, bilirubin). Ezenkívül a Stivarga szedésének első két hónapjában a máj működését legalább kéthetente, majd szükség esetén havonta legalább egyszer a klinikai mutatóknak megfelelően ellenőrizni kell.

Mivel a regorafenib egy uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UGT1A1) gátló, enyhe közvetett (nem konjugált) hiperbilirubinémiát okozhat Gilbert-szindrómás betegeknél.

A Stivarga-terápiával összefüggő májfunkciós mutatók romlása esetén (egyéb nyilvánvaló okok, például obstruktív sárgaság vagy az alapbetegség kialakulása hiányában) a gyógyszer dózisának módosítása és a beteg állapotának figyelemmel kísérése szükséges.

Fertőzések

A Stivarga-terápiával a fertőző betegségek gyakoriságának növekedését regisztrálják a betegeknél, amelyek közül néhány halálos kimenetelű. A páciens állapotának romlása a fertőzés progressziójának hátterében megköveteli a kezelés leállításának kérdését.

Vérzés

A vérzés előfordulásának klinikailag igazolt növekedése, amelyek egy része végzetes, összefügg a Stivarga bevitelével. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a vérzés kockázati tényezői, és ha szükséges, a regorafenibet antikoagulánsokkal (warfarin, fenprokumon) vagy más, a vérzés kockázatát növelő gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák, szükségük van a koagulogram paramétereinek ellenőrzésére, valamint általános vérvizsgálatra.

A terápia megkezdése előtt a májcirrhosisban szenvedő betegeknek a szokásos megközelítésnek megfelelően át kell esniük a nyelőcső visszérének vizsgálatán és utókezelésén. A súlyos vérzés megjelenése, amelyben sürgősségi orvosi beavatkozásra van szükség, megfontolja a kúra leállításának kérdését.

A gyomor-bél traktus perforációja és fistulái

A Stivarga-kezelésben részesülő betegeknél a gasztrointesztinális traktus perforációját (halálig) és a gasztrointesztinális fisztulák kialakulását rögzítették. Ezek az események összefüggenek a daganatok jelenlétével a hasüregben.

A gyomor-bél traktus falainak perforációja vagy fistula kialakulása esetén a Stivarga terápiát abba kell hagyni.

IHD és miokardiális infarktus

A regorafenib növeli a koszorúér-betegség és a miokardiális infarktus előfordulását.

Stabil angina pectorisban szenvedő betegek vagy az angina pectoris megjelenése a kúra kezdete előtt 3 hónapon belül, nemrégiben szenvedő szívinfarktus (a terápia megkezdése előtt 6 hónappal) és a NYHA osztályozás szerinti II vagy annál magasabb osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek (New York) kardiológiai társulás).

Ischaemiás szívbetegség esetén monitorozni kell a szívizom ischaemia klinikai jeleit és tüneteit, és ha ezek bekövetkeznek, addig hagyja abba a Stivarga terápiát, amíg a beteg állapota normalizálódik. Az orvosnak döntést kell hoznia az adagolás folytatásáról, miután alaposan felmérte a gyógyszer szedésének előnyeit és a lehetséges kockázatokat. Ha az ischaemia klinikai megnyilvánulásai továbbra is fennállnak, a terápiát nem szabad folytatni.

Reverzibilis hátsó encephalopathia szindróma (PRES)

Stivarga-val kezelt betegeknél reverzibilis posterior encephalopathiáról számoltak be. A PRES-szindróma tünetei: görcsrohamok, fejfájás, tudatváltozás, látásromlás / kortikális vakság, néha hipertóniával kombinálva. A diagnózis megerősítéséhez az agy képalkotása szükséges.

Ha a PRES-szindróma kialakul, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni, a betegnek vérnyomás-szabályozó és fenntartó kezelésre van szüksége.

Fokozott vérnyomás

A Stivarga növeli a megnövekedett vérnyomás gyakoriságát. A gyógyszer beadása előtt és alatt biztosítani kell a vérnyomás rendszeres nyomon követését és korrekcióját a terápia elfogadott normáinak megfelelően.

Súlyos / tartós artériás hipertónia kialakulásával, amely ellenáll a megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelésnek, az orvosnak átmenetileg meg kell szakítania a kezelést és / vagy csökkentenie kell a regorafenib adagját. A hipertóniás krízis kialakulásához meg kell szüntetni a Stivarga gyógyszer alkalmazását.

Sebgyógyulási rendellenességek

Ha nagyobb műtéti beavatkozásokra van szükség, akkor ajánlott ideiglenesen abbahagyni a terápiát, mivel az antiangiogén hatású gyógyszerek gátolhatják vagy bonyolíthatják a sebgyógyulást.

A sebgyógyulás megfelelőségének klinikai értékelésének figyelembevételével javasolt a műtét utáni rákellenes terápia folytatása.

Bőrön keresztüli toxicitás

Leggyakrabban a Stivarga szedésekor vannak olyan nemkívánatos hatások, mint a bőrkiütések és a tenyér-plantáris eritrodiszesztézia. A tenyér és a láb mérgező erythemájának kialakulásának megakadályozása érdekében ellenőrizni kell a bőrkeményedés kialakulását, valamint a cipők speciális betétjeinek és kesztyűinek használatát a kezek számára, amelyek megakadályozzák a talpra és a tenyérre nehezedő nyomást. A betegség kezelésére keratolitikus krémek (például karbamid, szalicilsav vagy α-hidroxisav alapú) használata ajánlott, amelyeket kizárólag az érintett bőrre kell felvinni, valamint nagy mennyiségben hidratáló krémek a tünetek enyhítésére.

Szükség esetén az orvos dönthet úgy, hogy átmenetileg abbahagyja a kezelést és / vagy csökkenti a Stivarga adagját. Súlyos vagy visszatérő bőrreakciók esetén a kúrát leállítják.

A laboratóriumi értékek eltérései

A Stivarga alkalmazásakor megnőtt az elektrolit-zavarok (ideértve a hipofoszfatémiát, a hipokalcémiát, a hiponatrémiát és a hipokalémiát) és az anyagcserezavarok (beleértve a TSH szint növekedését, az amiláz aktivitás növekedését) gyakorisága. Ezek a normától való eltérések általában enyhe vagy mérsékelt természetűek, nem kísérik klinikai megnyilvánulások. Ha előfordulnak, az adag módosítása vagy a kezelés abbahagyása nem szükséges.

A Stivarga alkalmazásával végzett rákellenes terápia során ajánlott a biokémiai és metabolikus paraméterek monitorozása. Szükség esetén helyettesítő terápiát alkalmaznak, amely megfelel a kezelés elfogadott normáinak. Tartós vagy visszatérő rendellenességek esetén mérlegelik a kezelés ideiglenes megszakításának vagy az adag csökkentésének lehetőségét. Különleges esetekben a gyógyszeres terápiát teljesen leállítják.

Szisztémás toxicitás

Kísérleti vizsgálatok során, a regorafenib dózisának egereknek, patkányoknak és kutyáknak történő ismételt alkalmazásának eredményei szerint elsősorban a májból, a veséből, az emésztőrendszerből, a nyirok- / vérképző rendszerből, a pajzsmirigyből, az endokrin rendszerből, a reproduktív rendszerből, a bőrből származó mellékhatásokat mutattak ki. Patkányokon végzett 26 hetes, ismételt dózisú toxicitási vizsgálat az atrioventrikuláris (AV) szelep megvastagodásának enyhe növekedését mutatta. Ennek oka lehet az életkorral összefüggő fiziológiai folyamat felgyorsulása. Ezeket a reakciókat olyan szisztémás expozíció esetén figyelték meg, amely az embernél a tervezett expozíció tartományába esik vagy az alá esik (ha összehasonlítjuk az AUC-t - a gyógyszer teljes koncentrációját a vérplazmában a teljes megfigyelési időszak alatt).

A fogakban és a csontokban bekövetkezett változások, valamint a reproduktív rendszerre gyakorolt káros hatások leginkább fiatal és növekvő állatokban jelentkeztek, ami jelzi a Stivarga potenciális kockázatát gyermekeknél és serdülőknél.

Teratogenitás és embriotoxicitás

A regorafenib emberi termékenységre gyakorolt hatását külön nem vizsgálták. De figyelembe kell venni az anyag azon képességét, hogy mind a férfiak, mind a nők számára káros hatást gyakoroljon a reproduktív rendszerre.

Patkányokon és kutyákon végzett vizsgálatokban a regorafenib ismételt alkalmazása az embereknél a tervezett terápiás expozíciónál alacsonyabb expozíciónál (AUC összehasonlítása) morfológiai változásokat tárt fel a herékben, a petefészkekben és a méhben, amelyek csak részben voltak reverzibilisek. Nyulakon végzett kísérletek során az embereknél a tervezett expozíció alatti expozíció esetén feljegyezték a gyógyszer embriotoxikus hatását (az AUC összehasonlításakor). Főleg a szív, a vizeletrendszer, a nagy erek / csontok kialakulásának patológiáit találták.

Befolyásolás a járművezetés képességére és az összetett mechanizmusokra

A Stivarga alkalmazása során olyan nemkívánatos reakciók lehetségesek, amelyek befolyásolhatják a pszichomotoros reakciók sebességét és a koncentráció növelésének képességét. E tekintetben a tünetek eltűnéséig ajánlott kerülni a vezetést és más potenciálisan veszélyes tevékenységeket.

Alkalmazás terhesség és szoptatás alatt

Fontos, hogy a reproduktív korú nők tájékoztassák a Stivarga magzatra gyakorolt veszélyes hatásait. A terápia során és a gyógyszer szedése után 8 hétig a termékeny korú nőknek és férfiaknak megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

A regorafenib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, de hatásmechanizmusa alapján feltételezhető, hogy a gyógyszer negatív hatást gyakorol a magzatra. Állatkísérletek során kiderült, hogy a Stevarga reproduktívan mérgező.

Nem bizonyított, hogy a regorafenib, valamint aktív metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatok során kiderült, hogy a regorafenib és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Mivel a regorafenib korai (újszülöttkori) növekedésére és fejlődésére gyakorolt negatív hatásának lehetősége nem zárható ki, a szoptatást a Stivarga-kezelés alatt fel kell függeszteni.

A regorafenibel nem végeztek specifikus vizsgálatokat az emberi termékenységre gyakorolt hatásának felmérésére. Az állatokon végzett vizsgálatokban a termékenység csökkenést mutatott mind a hímek, mind a nők esetében.

Gyermekkori használat

A Stivarga-t gyermekgyógyászatban nem alkalmazzák, mivel biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők számára nem igazolták.

Károsodott vesefunkcióval

Klinikai vizsgálatok szerint kiderült, hogy a regorafenib és farmakológiailag aktív metabolitjai, az M-2 és az M-5 expozíciója veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hasonló a normál vesefunkciójú betegek expozíciójához. Ezért enyhe, közepes és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a regorafenib dózisának módosítása nem szükséges.

A Stivarga rákellenes terápia nem ajánlott végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, mivel megbízható adatok hiányoznak alkalmazásának biztonságosságáról és hatékonyságáról.

A májműködés megsértése esetén

A máj fontos szerepet játszik a regorafenib kiválasztásában.

A Stivarga vételét enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a beteg állapotát.

Súlyos májkárosodás esetén, amely a Child-Pugh osztályozás szerint C osztályba tartozik, a Stivarga alkalmazása nem ajánlott, mivel ebben a betegcsoportban nincsenek biztonságossági és hatékonysági vizsgálatok, valamint a gyógyszer expozíciójának lehetséges növekedése miatt.

Alkalmazása időseknél

Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Gyógyszerkölcsönhatások

CYP3A4 induktorok / CYP3A4 és UGT1A9 inhibitorok

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a regorafenib metabolizmusa a citokróm CYP3A4 és UGT1A9 enzimek részvételével zajlik. A ketokonazol CYP3A4 izoenzim erős inhibitorának 18 napos, 400 mg-os adagolása egyszeri adaggal kombinálva a regorafenib 5. napján 160 mg-os dózisban a regorafenib átlagos hatásának (AUC) körülbelül 33% -os növekedéséhez és aktív metabolitjainak (M -2 és M-5) körülbelül 90% -kal. A Stivarga együttes alkalmazása a CYP3A4 izoenzim erős gátlóival, például grapefruitlével, vorikonazollal, itrakonazollal, posakonazollal, ketokonazollal, telitromicinnel, klaritromicinnel nem ajánlott, mivel ezek hatását a regorafenib és aktív metabolitjainak stabil állapotban nem vizsgálták.

Nem ajánlott az UGT1A9 erős gátlóinak, például a diflunisalnak, a mefenaminnak és a niflumsavaknak a regorafenibbal egyidejű alkalmazása, mivel a regorafenib és aktív metabolitjainak egyensúlyi állapotban való expozíciójára gyakorolt hatásukat nem vizsgálták.

Erős CYP3A4 induktor rifampin alkalmazása 9 napig 600 mg-os dózisban egyszeri adaggal kombinálva a regorafenib 7. napján 160 mg-os dózisban a regorafenib átlagos hatásának (AUC) körülbelül 50% -os csökkenését okozta, ami az M-5 aktív metabolit átlagos hatásának növekedését 3-4 alkalommal nem figyeltek meg változást az M-2 metabolit expozíciójában.

A CYP3A4 egyéb erős induktorai, mint például a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál, képesek fokozni a regorafenib metabolizmusát; együttes alkalmazásuk a Stivarga-val nem ajánlott. Olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem befolyásolják vagy kis mértékben indukálják a CYP3A4-et.

UGT1A1 és UGT1A9 hordozók

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a regorafenib, az M-2 aktív metabolitjához hasonlóan, gátolja az UGT1A1 és az UGT1A9 glükuronidációját. Ebben az esetben az M-5 metabolit kizárólag olyan koncentrációban gátolja az UGT1A1-et, amely in vivo egyensúlyi állapotban valósul meg.

A regorafenib alkalmazása, majd az irinotekán előtti 5 napos szünet következtében az SN-38 szubsztrát UGT1A1 és az irinotecan aktív metabolitja átlagos hatása (AUC) körülbelül 44% -kal növekedett. Körülbelül 28% -kal nőtt az irinotecan AUC-je. Ezek a mutatók azt jelzik, hogy a regorafenibel együttesen alkalmazva növelhető az UGT1A1 és UGT1A9 szubsztrátok szisztémás expozíciója.

Mellrák-rezisztencia fehérje (BCRP) és P-glikoprotein szubsztrátok

A regorafenib 14 napos alkalmazása 160 mg-os dózisban a rosuvastatin egyszeri adagja előtt, amely egy BCRP szubsztrát, 5 mg-os dózisban a rozuvasztatin átlagos hatásának (AUC) 3,8-szoros növekedéséhez vezetett, és az átlagos C _max (maximális plazmakoncentráció) 4- szörös növekedéshez vezetett., 6-szor. A regorafenibel kombinált alkalmazás növelheti más BCRP szubsztrátok, például atorvasztatin, metotrexát, fluvasztatin plazmakoncentrációját. Szükség esetén a gyógyszerek ilyen kombinált használata megköveteli a beteg állapotának figyelemmel kísérését a BCRP szubsztrátok fokozott expozíciójának jeleinek és tüneteinek azonosítása érdekében.

A klinikai vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy a regorafenib nem befolyásolja a digoxin farmakokinetikai paramétereit, ennek eredményeként P-glikoprotein szubsztrátokkal, például digoxinnal együtt alkalmazható. Ugyanakkor nincs közöttük klinikailag jelentős kölcsönös befolyás.

P-glikoprotein és BCRP inhibitorok / P-glikoprotein és BCRP stimulánsok

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a regorafenib aktív metabolitjai (M-2 és M-5) a P-glikoprotein és a BCRP szubsztrátjai. Ebben a tekintetben a BCRP és a P-glikoprotein inhibitorai és stimulánsai képesek beavatkozni az M-2 és az M-5 expozíciójába. Jelenleg a kapott kutatási eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A CYP izoform szelektív szubsztrátjai

Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint meghatározták, hogy a regorafenib in vivo, stabil állapotban elért koncentrációknál (C _max plazmában 8,1 μmol esetén) a citokrómok CYP2C8, 2C9, 2B6 kompetitív inhibitora. In vitro gátló hatása a CYP3A4 és a CYP2C19 ellen sokkal gyengébb.

14 napon át 160 mg-os dózisban a regorafenib hatását a CYP2C9 (varfarin), a CYP2C8 (roziglitazon), a CYP2C19 (omeprazol), a CYP3A4 (midazolám) marker szubsztrátok farmakokinetikájára vizsgálták. Az eredmények alapján meghatároztuk, hogy a Stivarga a 2C8, 2C9, 3A4 és 2C19 CYP szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazható. Nem voltak klinikailag jelentős kölcsönhatások a gyógyszerek között.

Antibakteriális gyógyszerek

A koncentráció-idő profil alapján arra lehet következtetni, hogy a regorafenib és metabolitjai máj-bél keringésnek vannak kitéve.

Amikor a regorafenibet együtt adják a neomicinnel, egy gyengén felszívódó antimikrobiális szerrel, amelyet a gasztrointesztinális flóra kiirtására használnak, a regorafenib expozíciója nem változik, de az antibiotikum befolyásolhatja annak máj-bél keringését. A regorafenib farmakológiai aktivitásának mind in vivo, mind in vitro összehasonlításakor az M-2 és az M-5 aktív metabolitjainak expozíciója körülbelül 80% -kal csökkent. A neomicin és a regorafenib kölcsönhatásának klinikai jelentősége ismeretlen, de ez utóbbi oka lehet a hatékonyság csökkenésének.

A regorafenib és más antibiotikumok farmakokinetikai kölcsönhatását nem vizsgálták.

Az epesók összetett vegyületei

Valószínű, hogy a regorafenib, csakúgy, mint az aktív metabolitjai, az M-2 és az M-5, máj-bél keringésben van. Az epesó-komplexet képező vegyületek, például a kolesztiramin és a kolesztagel kölcsönhatásba léphetnek a regorafenibdel, oldhatatlan komplexeket képezve, amelyek zavarják az anyag felszívódását / újrafelszívódását, potenciálisan csökkentve annak expozícióját. Ezen potenciális kölcsönhatások klinikai jelentősége ismeretlen, de csökkentheti a regorafenib hatékonyságát.

Analógok

A Stivarga analógjai: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, szunitinib-natív stb.

A tárolás feltételei

Legfeljebb 30 ° C hőmérsékleten, eredeti csomagolásban tárolandó. Gyermekektől elzárva tartandó.

Az első felbontás után a gyógyszert 7 héten belül fel kell használni.

Az eltarthatóság 3 év.

A gyógyszertárakból történő kiadás feltételei

Vény alapján kiadva.

Vélemények a Stivarg-ról

A Stivargról szóló néhány vélemény többnyire pozitív. Elsősorban idős emberek rokonai hagyják őket, akiknél a gyógyszer szedése jelentősen javítja az életminőséget, enyhíti a fájdalmat és gátolja a betegség előrehaladását.

Bizonyos esetekben jelezték, hogy a terápiát le kellett állítani olyan negatív mellékhatások miatt, mint a bőrkiütés, émelygés és a vérnyomás erős emelkedése.

Stivarga ár a gyógyszertárakban

A Stivarga (filmtabletta, 40 mg, 3 db 28 tablettát tartalmazó injekciós üveg csomagolásban) becsült ára 164 000–214 497 rubel.

Maria Kulkes orvosi újságíró A szerzőről

Iskolai végzettség: I. M. az első moszkvai állami orvosi egyetem Szecsenov, az "Általános orvoslás" szakterület.

A gyógyszerről szóló információk általánosak, csak tájékoztató jellegűek, és nem helyettesítik a hivatalos utasításokat. Az öngyógyítás veszélyes az egészségre!